雙抗藥物空間幾何？

 

      受益于雙抗藥物逐漸擴大的適應癥范圍、良好的臨床優效性及安全性，雙抗藥物市場規模持續擴張。2021年全球雙抗市場規模接近40億美元；隨著雙抗藥物獲批上市進程持續加快，預計2030年全球雙抗市場規模有望達807億美元，2022至2030年平均復合增長率達39.6%。我國雙抗藥物開發起步相對較晚，截至2022年9月12日僅三款雙抗藥物在中國獲批上市，2021年國內雙抗市場規模約5000萬美元。隨著未來雙抗技術平臺日益成熟，獲批藥物種類增多，預計我國雙抗市場規模也將高速擴張，到2030年有望達108億美元，2022至2030年復合增長率高達81.7%。

 

      雙抗藥物的機制創新和代表藥物？

 

      雙特異性抗體(bispecific antibodies，BsAbs)指能夠同時特異性結合兩個抗原或抗原表位的人工抗體，根據其能夠同時結合兩種不同靶點的性質實現同時阻斷兩個抗原/表位介導的生物功能，或將表達兩種抗原的細胞拉近，從而增強兩者相互作用。從作用機制來看，雙抗主要包括細胞橋接、受體交聯、輔助因子模擬、背負式運輸等類型。其中效應T細胞重定向機制的雙抗在研項目最多，需通過多種抗體工程改造優化其安全性等特性。我國企業在PD-1等免疫細胞靶點的雙抗領域布局較多，這類雙抗需采取適當的親和性設計，以優化藥物安全性。

 

      （1）輔助因子模擬：艾美賽珠單抗分別靶向橋連凝血因子IXa和凝血因子X，從而模擬替代凝血因子VIII，不會產生抗FⅧ抗體，在減少副作用的同時提高了安全性，2021年全球銷售額為30.2億瑞士法郎；（2）效應T細胞重定向：貝林妥歐單抗是全球首款靶向CD19和CD3的雙特異性抗體，通過特異性結合B細胞表面CD19和T細胞表面CD3，激活內源性T細胞，使CD19陽性的B-ALL細胞定向裂解，療效突出，快速高質量緩解，清除微小殘留病灶，改善患者長期生存；（3）雙靶點結合阻斷補償通路：c-Met與EGFR耐藥關系密切，其通過旁路激活作用促進下游信號轉導避免了EGFR-TKIs的殺傷。埃萬妥單抗通過阻斷配體結合來破壞EGFR和MET信號的傳導功能，EGFR外顯子20插入突變NSCLC有了更好的用藥選擇。

 

      雙抗較ADC、CAR-T的優勢？

 

      雙抗藥物兼具良好的療效和安全性。目前，尚無雙抗、CAR-T和ADC的頭對頭試驗，對此，我們選取靶向BCMA的雙抗、ADC和CAR-T產品Cross Trial進行對比。總的來看，BCMA CAR-T療效優勢明顯，多款藥物ORR超過90%，但存在包括嚴重CRS和ICANs的毒性問題。BCMA ADC毒性較低，但療效與雙抗、CAR-T存在一定差距。雙抗的療效和安全性介于CAR-T和ADC之間，兼具良好的療效和安全性。

 

      我國雙抗藥物研發進展？

 

      （1）雙抗研發火熱，卡度尼利是首款上市的國產雙抗藥物。鑒于雙抗藥物潛在的療效和安全性優勢，國內雙抗藥物的研發方興未艾，國內共有300余款雙抗在研藥物，其中進入臨床階段的藥物近100款。康方生物、康寧杰瑞、百濟神州、恒瑞醫藥、信達生物、貝達藥業、澤?制藥等深耕于雙抗賽道。其中，康方生物的卡度尼利是首款上市的國產雙抗藥物，今年有望納入醫保，百濟神州自安進引進的貝林妥歐單抗于2020年12月上市，目前處于三期臨床的藥物共6款，包括康方生物的AK104、AK112，康寧杰瑞的KN046和KN026，恒瑞醫藥的SHR-1701，百濟神州的ZW25。

 

      （2）雙抗交易活躍。自2014年首個雙抗藥物批準上市以來，國內外企業開始加速布局雙抗藥物，企業間交易頻次逐漸上升。隨著國內藥企雙抗技術平臺的逐步完善，雙抗藥物交易持續升溫。國內交易合作的數量持續增長以及向海外跨國藥企授權數量不斷提升，國內龍頭企業的技術平臺及在研管線逐步接近全球先進水平。2021年，國產雙抗領域發生7款合作或交易事件，數量達到新高。

 

      （3）研發格局相對溫和。已上市和在研雙抗藥物中，腫瘤適應癥占多數，共627款，約占所有雙抗藥物數量的86.7%；排名第二的適應癥為血液病，共151款，約占所有雙抗藥物數量的20.89%。就靶點而言，全球靶向CD3/CD20的藥物共21個，靶向CD3/BCMA的藥物共17個，尚未出現超百款在研的殘酷競爭格局。而國內領先的雙抗藥物靶點主要集中在PD-1/CTLA-4、PD-1/TGF-β等，研發格局較為溫和。

 

      雙抗藥物的投資邏輯？

 

      雙抗藥物作為創新藥領域的弄潮兒，以其優異的療效吸引廣大投資者的關注。對于雙抗藥物的投資，我們建議把握三個維度，包括研發、商業化和出海邏輯。

 

      （1）研發：一方面，雙抗藥物優異臨床數據的披露有望推動股票價格快速攀升，建議把握全球腫瘤大會的投資機會，如ASCO、CSCO、ESMO、SABCS等。另一方面，雙抗藥物重要的臨床進展有望成為股價的催化劑，如遞交NDA及獲批上市等，康方生物的卡度尼利已率先上市。

 

      （2）商業化：長期來看，考核藥品成功的關鍵在于藥物的放量。建議從兩個維度把握雙抗藥物商業化的考量，一是商業化超預期，雙抗藥物憑借潛在的療效和安全性優勢，有望替代傳統單抗和小分子藥物；二是雙抗藥物以合適的價格納入醫保，開辟院內市場，拓寬銷售渠道。

 

      （3）出海：近年雙抗藥物交易持續升溫，國內外企業加速布局雙抗藥物，企業間交易頻次逐漸上升。我們認為，雙抗藥物的自主出海和License out有望加速行業發展，并成為股價的重要催化劑。

 

      風險提示：創新藥研發的不確定性、研發進展不及預期、商業化進展不及預期、藥品降價風險，醫藥行業政策風險等。